Ca2 + – i martwica kardiomiocytów zależna od mitochondrii jako główny mediator niewydolności serca

Uważa się, że utrata miocytów sercowych w niewydolności serca zachodzi głównie w procesie apoptotycznym. Tutaj pokazujemy, że niewydolność serca można również wytrącić poprzez martwicę miocytów związaną z przeciążeniem Ca2 +. Indukowalne transgeniczne myszy o zwiększonej aktywności typu sarcolemmal typu Ca2 + (LTCC) wykazywały postępującą martwicę miocytów, która doprowadziła do dysfunkcji pompy i przedwczesnej śmierci, działania, które zostały dramatycznie wzmocnione przez ostrą stymulację receptorów (3-adrenergicznych. Zwiększonej martwicy komórkowej wywołanej przez dopływ Ca2 + i kardiomiopatię zapobiegano blokerom LTCC lub antagonistom receptora a-adrenergicznego, wykazując bliższą zależność między działaniem receptora a-adrenergicznego, leczeniem Ca2 + i postępem niewydolności serca przez utratę komórek martwiczych. Mechanistycznie, utrata cyklofiliny D, regulatora pory przejściowej przepuszczalności mitochondrialnej, która stanowi podstawę martwicy, blokuje wywołaną przez Ca2 + martwicę miocytów, niewydolność serca i indukowaną izoproterenolem przedwczesną śmierć. Przeciwnie, nadekspresja czynnika antyapoptotycznego Bcl-2 była nieskuteczna w łagodzeniu niewydolności serca i śmierci związanej z nadmiarem dopływu Ca2 + i ostrą stymulacją receptora a-adrenergicznego. Ten paradygmat zależnej od mitochondriów i zależnej od martwicy niewydolności serca zaobserwowano również w innych mysich modelach choroby, co potwierdza koncepcję, że niewydolność serca jest plejotropowym zaburzeniem obejmującym nie tylko apoptozę, ale także martwicową utratę miocytów w związku z rozregulowaną obsługą Ca2 +. i sygnalizację receptora a-adrenergicznego. Wstęp Choroba sercowo-naczyniowa pozostaje główną przyczyną zgonów w świecie zachodnim, a niewydolność serca stanowi najszybciej rosnącą podklasę w ciągu ostatniej dekady (1. 3). Obecnie około 5 milionów Amerykanów ma zdiagnozowaną niewydolność serca, która charakteryzuje się 5-letnim czasem przeżycia wynoszącym około 50%, a jego łączny wpływ na gospodarkę wynosi nawet 100 miliardów dolarów rocznie (4. 6). Zazwyczaj niewydolność serca jest kulminacją długotrwałych chorób, takich jak nadciśnienie, niedokrwienie z powodu miażdżycy, wirusowe zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność zastawek lub mutacje w genach kodujących białka sarkomeryczne (6, 7). Zła funkcja pompy komorowej w niewydolności serca aktywuje ścieżki odruchowe, które prowadzą do zwiększonego uwalniania katecholamin w obrębie serca i tkanek endokrynologicznych, w celu utrzymania odpowiedniej perfuzji. Trwała aktywacja tych odpowiedzi odruchowych wydaje się przyspieszać upadek miokardium, po części przez wzrost śmierci miocytów związany z nadmiarem katecholamin (7. 12). Korzystna przebudowa serca na poziomie komórkowym i całego organizmu jest promowana przez antagonistów receptorów a-adrenergicznych, co powoduje wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory i znaczne wydłużenie długości życia poprzez mechanizmy, które są w dużej mierze nieznane (13-15). Niewydolność serca charakteryzuje się również poszerzeniem komorowym, podwyższonym napięciem skurczowym ściany, rozregulowaniem w homeostazie Ca2 + w obrębie miocytu i aktywacją układu współczulnego (13-16). Aby wywołać skurcz komorowy, Ca2 + wchodzi do kardiomiocytów przez kanał Ca2 + typu L (LTCC) podczas wczesnej części potencjału czynnościowego, powodując uwalnianie znacznie większej ilości Ca2 + z przedziału do przechowywania retikulum sarkoplazmowego (SR) przez aktywację ryanodyny receptor (17), a tym samym powodują skurcz. Relaksacja miocytów jest inicjowana przez ponowne odszczepienie Ca2 + do SR przez SR Ca2 + ATP-azy (SERCA2) i przez wypływ Ca2 + przez sarkolemalny wymiennik Na + / Ca2 + (NCX). Natężenie i czas przejściowy Ca2 + określa siłę skurczu i jest dynamicznie regulowany przez katecholaminy wiążące się z receptorami a-adrenergicznymi, co powoduje aktywację cyklazy adenylowej, wytwarzanie cAMP, a następnie aktywację PKA (17).
[patrz też: przychodnia pelplin, layman elbląg, eurotrops ]