gorąca główka niemowlaka

Po aktywacji, PKA bezpośrednio fosforyluje węzłowe białka regulatorowe Ca2 +, takie jak LTCC (zwiększony napływ Ca2 +), receptor ryanodinowy (zwiększone uwalnianie Ca2 + SR) i fosfolamban (PLN, zwiększona aktywność SERCA2) jako środek zwiększania całkowitego wewnątrzkomórkowego uwalniania Ca2 + (17 , 18). W poszerzonym, niewydolnym sercu miocyty muszą wytwarzać większe niż normalnie siły, aby wyrzucać krew przeciwko patologicznie podwyższonemu wzrostowi obciążenia następczego (skurczowe napięcie ściany). Wymaga to ciągłej aktywacji współczulnych szlaków regulatorowych w celu zwiększenia manipulacji myocytem Ca2 + w sposób zależny od PKA. Kiedy miocyty są izolowane od tych wadliwych serc i wyjęte z tego. Sympatyczny. w kontekście wykazują one wydłużenie kompensacyjne i spowolnienie rozpadu przejściowego Ca2 + i niezdolność do skutecznego usuwania Ca2 + w rozkurczu (16, 19). Uważa się, że trwały stres związany z Ca2 + i adrenergią w niewydolnym sercu zwiększa śmiertelność komórek, chociaż ta hipoteza nie została jeszcze ostatecznie oceniona in vivo (20). Zmiany w katecholaminach i postępowanie z Ca2 + mogą promować śmierć kardiomiocytów w niewydolności serca poprzez szlak apoptotyczny, ścieżkę nekrotyczną lub oba. Do śmierci komórek apoptotycznych pośredniczy zarówno ścieżka zewnętrzna, składająca się ze składników sygnalizujących receptor śmierci, jak i wewnętrzna ścieżka, składająca się z pro-śmierci członków rodziny Bcl-2 funkcjonujących na poziomie mitochondriów i retikulum endoplazmatycznego (21, 22). Niezliczone badania wykazały związek i / lub związek przyczynowy między apoptotyczną utratą miocytów a progresją niewydolności serca u ludzi oraz w modelach zwierzęcych (12). Chociaż martwica jest znacznie mniej zbadana, martwica może również być kluczowym mechanizmem leżącym u podstaw utraty miocytów w niewydolności serca lub starzenia (10, 21). Nekrotyczna śmierć komórek jest w znacznym stopniu inicjowana na poziomie mitochondriów po przeciążeniu Ca2 +, niedotlenieniu i uszkodzeniach oksydacyjnych (22). Za mediator tego zdarzenia uważa się pory przejścia mitochondrialnego (MPT), kompleks białkowy obejmujący zewnętrzną i wewnętrzną błonę mitochondrialną. Założono, że MPT minimalnie składa się z zależnego od napięcia kanału anionowego w błonie zewnętrznej, translokacji nukleotydów adeninowych w błonie wewnętrznej i cyklofiliny-D w matrycy (23. 25). Przeciążenie mitochondrialnego Ca2 + po urazie niedokrwiennym i prawdopodobnie w stanach chorobowych, które prowadzą do niewydolności serca, może sprzyjać MPT i indukcji martwicy, chociaż wkład tego procesu w niewydolność serca nie został oceniony (26. 28). Ta koncepcja jest również wspierana przez obserwację ogniskowej martwicy w syryjskich kardiomiopatycznych chomikach z niedoborem P-sarkoglikanu (Scgd) poprzez mechanizm, który może obejmować przeciążenie wapniem (29). Tutaj pokazujemy, że wzmocnienie napływu Ca2 + kardiomiocytów w sercach dorosłych myszy przez przedłużoną aktywację LTCC indukowało śmierć komórki poprzez mitochondrialny proces nekrotyczny. Ta nekroza zależna od przeciążenia Ca2 + była wzmacniana lub zmniejszana przez odpowiednio aktywację lub hamowanie receptorów a-adrenergicznych. Zahamowanie apoptozy komórkowej przez nadekspresję Bcl-2 w sercu nie zmniejszyło przeciążenia indukowanego przez Ca2 +. Śmierci miocytów lub niewydolności serca ani nie wpłynęło na przedwczesną letalność u myszy. Przeciwnie, delecja Ppif, która koduje cyklofilinę D, blokuje przeciążenie komórek Ca2 +, indukuje śmierć komórki, niewydolność serca i przedwczesną letalność. Wyniki te pokazują, że nekroza miocytów może być znaczącym czynnikiem przyczyniającym się do niewydolności serca poprzez modulowany szlak receptora a-adrenergicznego. Obejmujący przeciążenie Ca2 + i MPT. Wyniki Generowanie myszy z indukowalną aktywnością LTCC. LTCC jest głównym źródłem napływu Ca2 +, które powoduje obciążenie i uwalnianie Ca2 + w miocytach sercowych
[hasła pokrewne: po której stronie jest serce, lcs płońsk, gafako ]